A Farmacogênica e o debate sobre a regulamentação dos biossimilares

 

 

 

Dr. Marcello Pedreira
Clinical Trials

O tema é polêmico e a discussão na comunidade científica e farmacêutica mundial apenas começou. Qual a segurança dos medicamentos follow-on biologics, como a agência reguladora de medicamentos norte-americana, a FDA, denomina os medicamentos biológicos que supostamente poderiam suceder os biofármacos patenteados pela indústria e produzidos com base na complexa tecnologia de manipulação em nível molecular? Como várias patentes de produtos biológicos existentes estão em vias de vencer, o debate sobre a produção dos biossimilares - o outro termo usado para classificar os medicamentos que copiam os biofármacos existentes - entrou na ordem do dia. Como eles serão aprovados?

A legislação que vigora para os medicamentos biotecnológicos originais não serve para os similares. Seria preciso criar uma regulamentação específica para a produção dos biológicos similares. Se isso não acontecer, não será possível garantir padrões mínimos de qualidade, segurança e eficácia. Foi esse o tema o 1o Simpósio de Medicamentos Biológicos: Desafios na Ética, Regulamentação, Pesquisa e Uso Clínico, realizado dia 29 de agosto no Instituto de Estudos e Pesquisas (IEP), do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo.

Organizado com apoio da Interfarma, do Núcleo José Reis de Divulgação Científica e da Cátedra Unesco José Reis, também de divulgação científica, duas organizações vinculadas a USP, e com apoio da Roche e da Serono, o simpósio teve a participação do ex-presidente da Anvisa e Professor da Faculdade de Saúde Pública da USP, Dr. Gonzalo Vecina Neto; do Professor Dario Miranda, Assessor de Produtos Biológicos da ANVISA e um dos responsáveis pelo desenvolvimento da legislação brasileira sobre o assunto e do Prof. Dr. Jacques Mascaro, especialista internacional em Biotecnologia, membro do Conselho Diretor do European Office of Drug Information Association, um dos responsáveis pela criação da legislação européia sobre o tema e líder da Área de Assuntos Regulatórios da Roche na Europa.

A produção atual de remédios biológicos abriu o caminho para o desenvolvimento dos medicamentos chamados inteligentes, feitos sob medida para cada paciente, de acordo com seu mapeamento genético, lembrou a geneticista Lygia da Veiga Pereira, Professora da Universidade de São Paulo e coordenadora do simpósio. A expectativa é que eles possam ser usados com maior chance de eficácia e menos efeitos adversos e tenham impacto positivo na qualidade de vida humana, além de prevenir uma série de doenças.

Nem sempre o mesmo medicamento produz o resultado almejado - ou ao menos da mesma forma - nas pessoas submetidas ao tratamento. Somos organismos singulares e, portanto, diferentes. Além disso, um medicamento pode combater os sintomas de uma doença, mas não eliminar suas causas. A farmacogênica poderia resolver esses impasses, como observou a Geneticista da USP, e, neste sentido, ela é a grande promessa terapêutica do futuro. “Na Medicina da era pós-genoma, acredito que será possível adquirir genes como produtos farmacêuticos”, resumiu Lygia da Veiga Pereira, ao abrir o debate.

Pertencem a essa nova geração de fármacos produtos como proteínas humanas e vacinas, cujos processos de desenvolvimento foram baseados nas tecnologias de DNA recombinante, na manipulação genética (por exemplo, métodos para expressar genes codificados de modo a ativar biologicamente determinadas proteínas) ou que utilizaram métodos com células híbridas para produção de anticorpos monoclonais. Por isso que o membro do Conselho Diretor do European Office of Drug Information Association, Jacques Mascaro, enfatizou em sua apresentação que “o processo é o produto”. Não existem dois produtos biológicos iguais, mas apenas “similares”. Assim, não poderiam existir biogenéricos. “A similaridade não pode ser determinada para produtos biológicos por causa da complexidade dos produtos e de seus processos de fabricação.”

A composição dos biofármacos é mais complexa que a dos medicamentos tradicionais, de composição meramente química. Daí o grande desafio que os cientistas e Indústrias Farmacêuticas devem enfrentar: ao mesmo tempo em que tais medicamentos têm alta capacidade de se adaptar às peculiaridades de cada organismo, a reprodução em laboratório das proteínas de que são feitos é impossível tal e qual, diferentemente dos fármacos químicos. Para estes últimos, por outro lado, é possível a produção de medicamentos genéricos considerados idênticos aos de marca.

Os biofármacos ainda têm seu preço final elevado, limitando o fácil acesso de pacientes a terapias mais avançadas e eficazes, observou Gonçalo Vecina Neto, ex-presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária em seu discurso no simpósio. Ele concorda que não se pode garantir que, no caso dos biológicos, a cópia seja idêntica ao original. “A questão é garantir, em experimentações clínicas, que sejam preservadas a mesma segurança e a qualidade do primeiro”. De fato, os biossimilares teriam que obrigatoriamente passar por um processo de estudos clínicos e experimentais, de maneira a provar sua eficácia e segurança, antes de serem aprovados. Para resolver essa equação complexa, os especialistas esperam uma regulamentação da produção dos biossimilares, especialmente quanto à fiscalização e adequação dos protocolos de substituição de um produto por outro na prática médica. “Sem dúvida, é preciso rigor na regulamentação”, afirmou a geneticista Lygia Pereira.

Dario Miranda, Assessor de Produtos Biológicos da Anvisa e ex-consultor da Organização Panamericana de Saúde (OPAS) para produção e controle de imunobiológicos, um dos responsáveis pela legislação brasileira sobre a regulamentação dos biológicos e biossimilares, garantiu que o Brasil está no mesmo nível que o restante do mundo a respeito do assunto. Segundo ele, todos os países devem enfrentar as mesmas dificuldades, já que a qualidade e eficácia dos biossimilares não podem ser determinadas exclusivamente por testes laboratoriais. Em sua apresentação, Miranda destacou os critérios para registro dos produtos biológicos, previstos na legislação. “Todas as atividades terapêuticas solicitadas para o produto biológico a ser registrado devem estar documentalmente comprovadas por estudos clínicos, que devem constar do dossiê de registro do produto. Os estudos clínicos apresentados devem ter sido realizados com o próprio produto biológico terminado.” A resolução, conhecida como RDC 315, é de 26 de outubro de 2005.

O especialista europeu em biotecnologia e legislação de biofármacos comentou a questão da segurança do paciente. “Tivemos vários exemplos com proteínas resultantes de biotecnologia, como a eritropoetina, cuja mudança na produção de um medicamento que estava no mercado provocou uma reação adversa séria em um paciente, em 1998”. A partir daí, segundo ele, as autoridades começaram a se preocupar efetivamente com o problema, entendendo que os procedimentos existentes para a aprovação e farmacovigilância de uma cópia de produto químico não poderia ser a mesma para os produtos biológicos. “Os legisladores decidiram, então, que a proteção dos pacientes exige o estabelecimento de uma infra-estrutura completamente nova”. Na Europa, um conjunto inteiramente novo de diretrizes para a aprovação dos medicamentos biológicos já foi desenvolvida e está em vigor, observou Mascaro. Em relação aos biossimilares, lembrou, os Estados Unidos foram pioneiros em regular a produção, mas a Europa seguiu bem próxima, com a edição de diretrizes específicas.

OMNITROPE®: a grande polêmica
Em abril deste ano, iniciou-se de vez a polêmica sobre a validade dos medicamentos biossimilares, com a aprovação pela EMEA da comercialização do medicamento Omnitrope®, após uma briga do fabricante Sandoz com a Justiça. O registro de Omnitrope® foi baseado no medicamento de referência Genotropin®, dizendo-se similar em termos de qualidade, segurança e eficácia.

Mas, fica a pergunta: se, sabidamente, a reprodução idêntica de uma molécula produzida a partir de biotecnologia é praticamente impossível, qual seria o conceito por trás dos biossimilares? Antes de tudo, deve ficar claro a impossibilidade de se utilizar o termo biogenérico, como lembra o próprio Jacques Mascaro. Segundo ele, o Brasil deveria seguir a legislação aprovada na Europa, onde se definiu o conceito de biossimilar como uma cópia do medicamento de biotecnologia que deve ser vendida com marca própria, sem referência ao original, apresentando seus próprios dados de eficácia e segurança na bula. Em relação à aprovação do Omnitrope®, Mascaro disse que isso não abriu caminho para outras drogas biológicas: "O Omnitrope® não é um substituto de seu medicamento de referência".

Segundo matéria publicada no Valor Econômico (agosto/2006), a definição de biossimilar ou biogenérico coloca frente a frente os detentores das patentes das drogas de biotecnologia e dos produtores de medicamentos genéricos ou similares. Por reunir aspectos bastante polêmicos, “a área de biotecnologia não seria menos controversa no que tange à área de patentes”, segundo Alice Rayol, analista farmacêutica especializada em biotecnologia e patentes. Atualmente, o sistema de patentes no Brasil é regido pela Lei 9279, de 14 de maio de 1996. Este diploma legal regula os direitos e as obrigações relativos à propriedade industrial, incluindo disposições que tratam especificamente de produtos relacionados às áreas farmacêutica e biotecnológica. Atualmente, há um projeto de lei tramitando pelo Câmara dos Deputados (PL 2695/2003) que, se aprovado, fará com que o Brasil tenha uma legislação em harmonia com a prática européia sobre produtos biotecnológicos. Tendo em vista que o custo para o desenvolvimento de uma droga de ponta é de em média U$800 milhões e que são necessários mais de 10 anos de pesquisas e testes clínicos para que o medicamento possa ser comercializado, o privilégio concedido por uma patente constitui uma merecida recompensa, seja qual for o medicamento em questão. Entretanto, vale mencionar uma característica sui generis de nosso país: de acordo com as disposições da Lei 10196, de 14/02/2001, que altera a Lei 9279, a concessão de patentes para produtos e processos farmacêuticos dependerá da anuência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. O Brasil é o único país no mundo cuja concessão de patentes encontra-se vinculada a outro órgão que não o próprio escritório de marcas e patentes.

Concluindo, vale destacar que a qualidade dos medicamentos disponibilizados à população, o que inclui obrigatoriamente sua eficácia e segurança, deverá sempre estar à frente de qualquer interesse político ou econômico. Meu ponto de vista, portanto, é que os fármacos que tentam imitar a composição dos medicamentos biológicos originais, pela quase impossibilidade desta tarefa, têm que ser chamados no máximo de biossimilares, deixando bem clara a diferença existente entre a relação medicamentos genéricos e seus produtos de referência de síntese química. Parafraseando Jacques Mascaro, “o processo é o produto”, ou seja, uma cópia perfeita de um produto biológico envolveria muito mais do que os processos químicos tradicionais na produção de Genéricos.
 

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