Doença Alérgica respiratória: Novas estratégias nos estudos de equivalência/bioequivalência.

 

 

Ricardo L Zollner. Médico, Professor Associado, Livre docente em Imunologia Clínica & Alergia. Laboratório de Imunologia & Alergia Experimental, Departamento de Clínica Médica. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas.

Informações epidemiológicas referentes a alergia, como manifestação sindrômica e, principalmente, da Asma e Rinopatia alérgicas, têm mostrado o aumento de sua prevalência como fenômeno mundial. Variações geográficas na prevalência vinculam-se ao estilo de vida e fatores ambientais como, poluição, hábitos alimentares, padrões de higiene, condições de urbanização e climáticos são fatores que associados a predisposição genética são responsáveis pelo aumento nas estatísticas nas várias regiões do planeta. Assim, sua incidência tem atingido proporções epidêmicas (10–50% para a rinite alérgica e 5–15% para a asma), estimativas tanto para países em desenvolvimento quanto os considerados desenvolvidos. Além disso, 40% dos pacientes com rinite alérgica têm asma, e cerca de 80% dos pacientes com asma apresentam sintomas nasais.   

A doença alérgica afeta a qualidade de vida do indivíduo podendo interferir,  comprometendo a eficiência, em suas atividades normais profissionais, escolares e de lazer, aumentando os custos na saúde. Tanto nos Estado Unidos da América, quanto no continente Europeu, as estimativas relacionadas ao custo direto ou indireto com o manejo da doença alérgica pode chegar a US$ 1.5 bilhões.

Atualmente a alergia respiratória é considerada como desordem do trato respiratório, com manifestações diferentes nos órgãos alvos específicos, isto é, nariz e pulmões. Desta forma, a alergia respiratória do ponto de vista fisiopatológico pode ser considerada “Duas faces de uma mesma moeda”.

O processo alérgico representa complexa interação entre as células locais e as recrutadas para o sitio inflamatório (nariz, brônquios, pulmões, tecido vascular). A evolução do conhecimento de sua fisiopatologia e aspectos clínicos, permite o desenvolvimento de drogas com potencial de interferir no processo inflamatório e, consequentemente, do curso da doença.

A partir de relatórios baseados em evidências promovidos pela “Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) ” em conjunto com a Organização Mundial de Saúde, a utilização de anti-histamínicos sob a forma oral é considerada a primeira escolha no tratamento da rinopatia alérgica. O advento da corticoterapia tópica nasal, utilizada no controle da inflamação do trato respiratório alto, trouxe mais segurança e conforto para clínicos e pacientes. Para a asma, a utilização de novas formulações de beta agonistas e, da mesma forma que para a rinite, a utilização da corticoterapia, agora inalatória, veio facilitar o manejo daqueles pacientes onde o substrato inflamatório pouco controlado necessitava emprego de corticoterapia sistêmica crônica com suas conseqüências iatrogênicas amplamente conhecidas.

Passo importante dado pelo governo brasileiro, foi o estabelecimento das bases legais para a implantação dos medicamentos genéricos e similares por meio  da Lei 9.787 10 de fevereiro de 1999. Tal disposição atribuiu poderes à Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para regulamentação das condições de registro e controle de qualidade dos medicamentos genéricos e similares e com isso o incentivo no desenvolvimento de tecnologia nacional.

Em conseqüência, foram criados Centros de Estudos de Bioequivalência, reconhecidos pela Anvisa, com propósito de desenvolvimento de estudos de equivalência/bioequivalência assegurando intercambialidade do medicamento de referência pelo seu genérico/similar, por testes de apropriados apresentados à Agência Nacional de Vigilância Sanitária, do Ministério da Saúde.

No caso do desenvolvimento de fármacos com a rotulação de genéricos e similares, novas estratégias estão sendo desenvolvidas com objetivos de redução de tempo de estudo e número de voluntários (sadios ou doentes) possibilitando, dessa forma, redução de custos.

Graças a aquisição cumulativa, ao longo dos anos, do conhecimento da fisiopatologia da inflamação alérgica e das alterações do compartimento, torna-se possível a proposição de estudos voltados à equivalência/ bioequivalência considerando aspectos da ação da droga no compartimento (nariz/pulmão) e outros parâmetros relativos aos aspectos funcionais e não mais quanto aos aspectos de análise tradicional de biodisponibilidade avaliada por farmacocinética clássica. Estas drogas, desde que empregadas nas doses convencionais terapêuticas, têm pouca ou nenhuma representação plasmática, passando os critério de resposta clínica relativos ao desfecho e dose os parâmetros adequados aos estudos.

Quanto aos estudos de medicações  e sua aplicação na terapêutica da alergia respiratória, estes devem levar em conta seus efeitos sobre inflamação quanto aos aspectos agudos, imediatos e tardios, e a sua fase crônica no compartimento comprometido. Para o clínico é fundamental ter disponíveis medicações que possam controlar e, assim, evitar a cronicidade da inflamação, principalmente em seus aspectos moleculares e celulares envolvidos na “resposta inflamatória alérgica tardia” que, ao se cronificar, é responsável pelas complicações da doença alérgica (fase de “Remodelamento”). Esta fase corresponde  as alterações das estruturas funcionais que passam a ser menos responsivas ao tratamento, levando ao que denominamos de pacientes cortico-dependentes ou resistentes.

Assim, voltados para a estratégia do estudo dos efeitos no compartimento nasal/pulmonar, adaptados a análise de equivalência/bioequivalência entre droga referência e teste, a Scentryphar está implantando e implementando estudos dos efeitos de drogas tópicas no compartimento nasal após estímulos provocativos locais (mimetizando a inflamação alérgica local), isentos de efeitos sistêmicos, em voluntários sadios. Estes agentes levam a alterações reversíveis do ambiente nasal que podem ser mensurados por meio de análises qualitativos e quantitativas. Tal procedimento permite analisar e comparar as drogas quanto ao controle dos efeitos destes estímulos provocativos sobre o tecido respiratório. Em decorrência de sua complexidade como entidade nosológica, os ensaios clínicos na sua maioria necessitam número elevado de indivíduos e estratificação rigorosa dos objetos de estudo no sentido de se evitar “erros sistemáticos” responsáveis por conclusões inadequadas. Ao contrário, o modelo teste proposto e em desenvolvimento, procura analisar o(s) efeito(s) da droga referência (antiinflamatório tópico nasal) e seu candidato genérico ou similar, a partir de estímulos não específicos nas câmaras nasais em indivíduos sem rinopatia alérgica. Estes agentes/mediadores irritativos quando disponibilizados no tecido promovem alterações como vasodilatação e estimulação nervosa local semelhantes àquelas que ocorrem em indivíduos alérgicos simulando, agudamente, parte das alterações inflamatórias no compartimento nasal do alérgico. Desta forma, o comportamento e efeito da droga teste deverá acompanhar a droga referência.   

Para medicações inalatória, ao contrário da tópica, embora a estratégia de utilização de estímulo não específico possa ser empregada, é necessária a identificação de indivíduos que se encaixem com o diagnóstico de “síndrome de hiperreatividade brônquica” podendo, neste caso, ser empregados portadores de asma alérgica (leve) como população de estudo. Contudo, em ambos os casos, tanto para medicações tópica quanto inalatória, os agentes provocativos não devem ter ação sistêmica e, devem, necessariamente, ter ação reversível no órgão teste. Além disso, o emprego da corticoterapia tópica ou inalatória, nas doses usuais terapêuticas não apresentam absorção sistêmica e comprometimento do eixo hipófise-adrenal, mas efeitos adversos mínimos.

Por fim, devido aos efeitos benéficos do corticosteróide tópico ou inalatório na modulação da inflamação alérgica, novas estratégias de estudos devem ser estimuladas objetivando o desenvolvimento de medicamentos genéricos e similares que favoreçam a redução de custos permitindo maior acesso da população doente aos medicamentos.

Rerferências

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